2018年度中國科學十大進展
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揭示抑郁發(fā)生及氯胺酮快速抗抑郁機制
抑郁癥嚴重損害了患者的身心健康，是現(xiàn)代社會自殺問題的重要誘因，給社會和家庭帶來巨大的損失。然而傳統(tǒng)抗抑郁藥物起效緩慢（6—8?周以上），并且只在?20%?左右的患者中起效，這提示目前對抑郁癥機制的了解還沒有觸及其核心。近年來在臨床上意外發(fā)現(xiàn)麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速（1?小時內(nèi)）、高效（在?70%?難治型患者中起效）的抗抑郁作用，被認為是精神疾病領域近半個世紀最重要的發(fā)現(xiàn)。然而，氯胺酮具有成癮性，副作用大，無法長期使用。因此，理解氯胺酮快速抗抑郁的機制已成為抑郁癥研究領域的“圣杯”，因為它將提示抑郁癥的核心腦機制，并為研發(fā)快速、高效、無毒的抗抑郁藥物提供科學依據(jù)。
2018?年，浙江大學醫(yī)學院胡海嵐研究組在這一領域的研究取得了突破性進展：在抑郁癥的神經(jīng)環(huán)路研究中，該研究組發(fā)現(xiàn)大腦中反獎賞中心——外側(cè)韁核中的神經(jīng)元活動是抑郁情緒的來源。這一區(qū)域的神經(jīng)元細胞通過其特殊的高頻密集的“簇狀放電”，抑制大腦中產(chǎn)生愉悅感的“獎賞中心”的活動。通過光遺傳的技術(shù)手段，他們直接證明韁核區(qū)的簇狀放電是誘發(fā)動物產(chǎn)生絕望和快感缺失等行為表現(xiàn)的充分條件。針對抑郁的分子機制，該研究組發(fā)現(xiàn)這種簇狀放電方式是由?NMDAR?型谷氨酸受體介導的，作為?NMDAR?的阻斷劑，氯胺酮的藥理作用機制正是通過抑制韁核神經(jīng)元的簇狀放電，高速高效地解除其對下游“獎賞中心”的抑制，從而達到在極短時間內(nèi)改善情緒的功效。
同時，該研究組對產(chǎn)生簇狀放電的細胞及分子機制做出了更深入的闡釋。通過高通量的定量蛋白質(zhì)譜技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)抑郁的形成伴隨著膠質(zhì)細胞中鉀離子通道?Kir?4.1?的過量表達。而?Kir?4.1?通道對抑郁的調(diào)控植根于韁核組織中膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元的致密包繞這一組織學基礎。在神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞相互作用的狹小界面中，Kir?4.1?在膠質(zhì)細胞上的過表達引發(fā)神經(jīng)元細胞外的鉀離子濃度降低，從而誘發(fā)神經(jīng)元細胞的超極化、T-VSCC?鈣通道活化，最終導致?NMDAR?介導的簇狀放電。
上述研究對于抑郁癥這一重大疾病的機制做出了系統(tǒng)性的闡釋，顛覆了以往抑郁癥核心機制上流行的“單胺假說”，并為研發(fā)氯胺酮的替代品、避免其成癮等副作用提供了新的科學依據(jù)。同時，該研究所鑒定出的?NMDAR、Kir?4.1?鉀通道、T-VSCC?鈣通道等可作為快速抗抑郁的分子靶點，為研發(fā)更多、更好的抗抑郁藥物或干預技術(shù)提供了嶄新的思路，對最終戰(zhàn)勝抑郁癥具有重大意義。
Science、Scientific American?等期刊對該工作進行了新聞報道，稱“這是一項驚人的發(fā)現(xiàn)”。
