新型抗菌藥物的研發(fā)與應(yīng)用

開發(fā)動(dòng)物專用抗菌藥物。在動(dòng)物體內(nèi)應(yīng)用醫(yī)用抗菌藥物會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性（包括對化學(xué)結(jié)構(gòu)相似藥物的耐藥性）通過食物鏈或環(huán)境傳播給人，從而影響醫(yī)用抗菌藥物的臨床治療效果，威脅人類健康。因而，切斷細(xì)菌耐藥性在人與動(dòng)物間的聯(lián)系，開發(fā)動(dòng)物專用抗菌藥勢在必行。例如，國內(nèi)外學(xué)者通過改造截短側(cè)耳素母核的?C12?和?C14?支鏈，發(fā)現(xiàn)了?C12?衍化物?12-epi-pleuromutilins?具有廣泛的抗菌活性（包括抗革蘭氏陰性菌），還獲得了?C14?支鏈上連接的一系列截短側(cè)耳素類化合物，其中一些具有良好的抗革蘭氏陽性菌作用（尤其是金黃色葡萄球菌）。

開發(fā)細(xì)菌耐藥性逆轉(zhuǎn)劑。以主要的細(xì)菌耐藥機(jī)制為靶標(biāo)開發(fā)耐藥逆轉(zhuǎn)劑，可以增強(qiáng)或保護(hù)已有抗菌藥物的活性，是控制病原菌耐藥性的一條有效途徑。當(dāng)前，細(xì)菌耐藥逆轉(zhuǎn)劑主要有?β-?內(nèi)酰胺酶抑制劑，如針對金屬離子結(jié)合抑制、共價(jià)鍵形成抑制以及變構(gòu)抑制機(jī)制等開發(fā)的一系列金屬?β-?內(nèi)酰胺酶抑制劑；外排泵天然抑制劑，如植物提取物?5-?甲氧基大風(fēng)子品-D?可抑制金葡菌主要外排泵?NorA，從而提高其對諾氟沙星的敏感性?；增加細(xì)胞膜通透性提高抗菌藥物攝入的小分子抗生素佐劑，如低劑量的黏菌素可提高利福平和萬古霉素對革蘭氏陰性菌的抗菌活性；改變代謝環(huán)境的小分子抗生素佐劑，如葡萄糖或丙氨酸小分子提高卡那霉素抗菌活性。此外，鑒于質(zhì)粒在細(xì)菌耐藥性散播所起的重要作用，開發(fā)耐藥質(zhì)粒的消除劑也是控制細(xì)菌耐藥性的有效手段。傳統(tǒng)的細(xì)菌質(zhì)粒的化學(xué)治療主要通過篩選抗菌藥物、天然化合物等抑制質(zhì)粒的復(fù)制、接合轉(zhuǎn)移以及利用解離后致死系統(tǒng)編碼的相關(guān)毒素來消除質(zhì)?；蜃钄噘|(zhì)粒的傳播。近年來，伴隨著基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas?系統(tǒng)的問世，已有研究應(yīng)用該技術(shù)構(gòu)建打靶基因的自我轉(zhuǎn)移性傳遞載體，干擾質(zhì)粒的復(fù)制或阻斷質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移，從而控制耐藥基因在細(xì)菌水平轉(zhuǎn)移。目前細(xì)菌耐藥消減技術(shù)正在如火如荼地進(jìn)行中，然而多處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，缺乏相應(yīng)的產(chǎn)品，有待進(jìn)一步探索。

開發(fā)細(xì)菌致病力抑制劑。以細(xì)菌致病相關(guān)因子為靶標(biāo)開發(fā)致病力抑制劑，不僅可有效控制致病性耐藥菌感染，而且對其選擇壓力較小。當(dāng)前，耐藥菌致病力抑制劑主要有細(xì)菌毒力抑制劑，如低濃度查爾酮可抑制金黃色葡萄球菌以及單增李斯特菌分選酶?A?的活性，可作為潛在的抗其感染的先導(dǎo)化合物；群體感應(yīng)（QS）抑制劑，已有研究發(fā)現(xiàn)一些群體感應(yīng)淬滅酶和抑制劑，通過抑制?QS?信號分子合成、促進(jìn)?QS?信號分子的降解、降低轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白等阻斷?QS?系統(tǒng)的功能，防治細(xì)菌受?QS?系統(tǒng)調(diào)控的致害作用；生物被膜抑制劑，近年來報(bào)道的抗生物被膜分子主要包括植物活性化合物、螯合劑、多肽抗生素以及合成化合物等，其可阻止生物被膜形成，從而達(dá)到清除病原菌。細(xì)菌致病力抑制劑在臨床治療耐藥病原菌上具有很好的應(yīng)用前景，然而目前仍多處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。

開發(fā)生物制劑——抗菌疫苗和噬菌體。生物制劑噬菌體和抗菌疫苗不僅是控制感染性疾病的重要手段，也是遏制抗生素耐藥性的有效途徑之一。自?1957?年以來，我國已批準(zhǔn)?100?多個(gè)獸用細(xì)菌疫苗（不包括微生態(tài)），主要為常規(guī)的家畜家禽用，而大家畜、特種動(dòng)物、觀賞動(dòng)物、寵物、水禽以及水生動(dòng)物等用的疫苗非常稀缺。隨著抗生素耐藥性問題的日益嚴(yán)重，細(xì)菌疫苗在治療耐藥病原菌感染等領(lǐng)域展現(xiàn)良好應(yīng)用前景。不過，總體來說疫苗對病毒病有比較好的預(yù)防效果，但對細(xì)菌病的預(yù)防效果較差，對已經(jīng)發(fā)生的細(xì)菌感染性疾病效果較差。噬菌體治療可防治大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌等多種耐藥病原菌感染性疾病，此外還可用于抑制耐藥質(zhì)粒的接合轉(zhuǎn)移，從而控制耐藥性傳播。然而，現(xiàn)有的證據(jù)還不夠評價(jià)噬菌體在治療感染性疾病中所起的作用，未來需進(jìn)一步在聯(lián)合噬菌體“雞尾酒”制劑對耐藥菌清除噬菌體效果評價(jià)和靶動(dòng)物安全性及體內(nèi)噬菌體消減上開展研究。

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