新的化合物能夠有效抵抗分枝桿菌，但對(duì)哺乳動(dòng)物蛋白酶體卻毫發(fā)無(wú)傷。圖為結(jié)核分枝桿菌。
結(jié)核分枝桿菌所具有的進(jìn)入非復(fù)制狀態(tài)的能力——從而使標(biāo)準(zhǔn)抗生素?zé)o法對(duì)其產(chǎn)生有效影響——迫使長(zhǎng)期治療成為必須，進(jìn)而導(dǎo)致病人的藥物遵從性降低，而這又能夠促進(jìn)抗藥菌株的出現(xiàn)。據(jù)最近出版的《自然》雜志報(bào)道，美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，用某種化合物(oxathiazol-2-one)能夠有選擇地抑制分枝桿菌蛋白酶體，對(duì)于瞄準(zhǔn)這種非復(fù)制狀態(tài)非常有用，這意味著新的方法能夠在發(fā)展中國(guó)家抗擊這種最普遍的傳染病。
分枝桿菌是已知唯一具有蛋白酶體——蛋白質(zhì)聯(lián)合體，能夠降解被損害的蛋白質(zhì)，在結(jié)構(gòu)上保存于從古生菌到真核細(xì)胞的微生物中——的細(xì)菌性病原體。這種保存為研制特定種類(lèi)的蛋白酶體抑制劑——即并非宿主的內(nèi)生毒物——制造了障礙，然而，與哺乳動(dòng)物蛋白酶體所具有的7類(lèi)β-子群相比，結(jié)核分枝桿菌蛋白酶體的內(nèi)核僅僅包含有一類(lèi)β-子群，從而為尋找病原體的特定靶點(diǎn)提供了可能性。
對(duì)兩萬(wàn)種化合物進(jìn)行的生物體外篩查鑒別出了結(jié)核分枝桿菌蛋白酶體的兩種oxathiazol-2-one抑制劑，名為GL5和HT1171。當(dāng)濃度為50μM時(shí)，這些化合物在1小時(shí)之內(nèi)在牛型結(jié)核菌細(xì)胞中抑制了90%的蛋白酶體活性。在導(dǎo)致細(xì)菌休眠的相關(guān)病理狀態(tài)的氧化硝基壓力模型下，GL5和HT1171導(dǎo)致了結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞依據(jù)濃度的致死，然而在濃度達(dá)到75μM時(shí)，它們對(duì)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞系卻沒(méi)有明顯的毒性。這種特定種類(lèi)的選擇性通過(guò)動(dòng)力學(xué)研究得到了證明，表明與人類(lèi)蛋白酶體相比，這種抑制劑對(duì)結(jié)核分枝桿菌蛋白酶體的有效抵抗是前者的1000多倍。
利用液相色譜法——用來(lái)研究抑制機(jī)制的質(zhì)譜分析方法，美國(guó)紐約市魏爾-康奈爾醫(yī)學(xué)院的Gang Lin與同事發(fā)現(xiàn)，GL5和HT1171能夠更改結(jié)核分枝桿菌蛋白酶體β-子群的氨基酸末端蘇氨酸殘基。通過(guò)研究結(jié)核分枝桿菌蛋白酶體的晶體結(jié)構(gòu)及其與HT1171的結(jié)合，研究人員確認(rèn)了抑制劑能夠?qū)е碌鞍酌阁w的一種顯著的構(gòu)象變化。有證據(jù)表明，非守恒的氨基酸與用來(lái)穩(wěn)定這些構(gòu)象變化的蛋白酶體活性位點(diǎn)之間相距很遠(yuǎn)，從而可以解釋為什么抑制劑能夠有效抵抗分枝桿菌，而對(duì)哺乳動(dòng)物蛋白酶體卻是無(wú)效的。
然而許多當(dāng)前可用的針對(duì)肺結(jié)核靶點(diǎn)核糖體的抗傳染方法都依賴(lài)于分枝桿菌的復(fù)制來(lái)奏效，瞄準(zhǔn)蛋白酶體的藥物將戰(zhàn)勝這一最主要的局限性，并為對(duì)抗肺結(jié)核流行提供更加廣泛而有效的武器。
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