人類壽命的增加，約有10歲得益于抗生素的廣泛使用；今天抗生素的開發(fā)已近枯竭，而已經(jīng)嚴重依賴于抗生素的人類，比任何時候都更迫切地需要新型抗生素
本刊特約撰稿/張功耀
本刊記者/蔡如鵬
1941年2月，倫敦拉德克利夫醫(yī)院。48歲的警察艾伯特·亞歷山大因傷口化膿感染，正瀕臨死亡邊緣。
亞歷山大是因為刮臉不慎劃破皮膚，引發(fā)細菌感染的。在那個年代，由于缺乏特效藥，感染就意味著死亡。盡管醫(yī)院使用了當時最好的抗菌藥——磺胺，但亞歷山大的病情仍不斷惡化。無奈之下，醫(yī)生摘除了他的一個眼球引流膿腫，希望能控制病情，結(jié)果反而是肺部也開始出現(xiàn)感染。
看著病菌一步一步吞噬亞歷山大的肌體，無計可施的醫(yī)生決定，用牛津大學病理學系剛剛送來的一種仍在實驗中的藥物試一試。這是一種看上去有點像玉米淀粉的黃色粉末，溶解后，每隔3小時給感染者注射一次。
幾次注射后，奇跡出現(xiàn)了——亞歷山大的炎癥開始減退，體溫也恢復了正常，他甚至可以坐起來進食。
但一茶匙的藥很快就用完了，亞歷山大的病情再次惡化。由于仍處于實驗階段，牛津大學也沒有更多的藥物。為了能繼續(xù)治療，醫(yī)生甚至把亞歷山大的尿液收集起來，從中提取殘留的藥物，以挽救他的生命。
亞歷山大終究沒有逃脫病菌的魔爪，不久就離開了人世。但這種神奇的黃色粉末卻給醫(yī)生們留下了深刻的印象——它是一種殺滅細菌的強有力的武器。
這種新藥就是青霉素。
艱難的無抗生素時代
遠在公元前1550年的古埃及，就有醫(yī)生用豬油調(diào)蜂蜜來敷貼，然后用麻布包扎因外傷感染而發(fā)炎紅腫的暑癤、疔瘡和無名腫毒。最近，有人對古埃及人發(fā)明的這個方法進行了藥理學考據(jù)，證實了它的有效性和安全性。其機理來自兩個方面。一是蜂蜜具有困住細菌并從細菌身體中吸收水分，最后導致細菌因干渴而死的作用；二是蜂蜜中含有一種抑菌霉，具有抑制細菌繁殖甚至消滅細菌的功能。但是，古埃及人只是這么做，并不知道這么做的醫(yī)學意義在于抑菌。
得出許多疾病是由于微生物感染而引起的這個認識，是微生物學的奠基人巴斯德的功勞?？梢愿腥救梭w引起人類疾病的微生物有五類：細菌(如大腸桿菌)、病毒(如冠狀病毒)、真菌(如扁平苔蘚)、原生生物(如瘧原蟲)、蠕蟲(沙蟲)。其中，能夠被抗生素有效殺滅的是細菌。
著名的美國科學史家喬治·薩頓在他的《科學史導論》中發(fā)表評論說：“戰(zhàn)爭是外科之母。”戰(zhàn)爭需要外科，可是外科的安全又由什么來保證呢？
19世紀60年代，一位名叫辛普森的外科及婦產(chǎn)科醫(yī)生發(fā)出感慨說：“躺在任何一家醫(yī)院手術臺上的病人，都要比滑鐵盧戰(zhàn)場上的士兵具有更多的死亡機會?！敝袊糯浼稘h書·外戚傳》有“婦人免乳大故，十死一生”的說法。到了公元5世紀，還有描述婦女生產(chǎn)時“下地坐草，法如就死也”(陳延之《小品方》)的恐怖記載?？梢?，當時，因為外科手術和生產(chǎn)而引起的死亡率是何等的高。
值得指出的是，因為外科和生產(chǎn)而引起的死亡，都是在外科手術或生產(chǎn)之后發(fā)生的。在19世紀60年代，外科手術之后的死亡率在40%～60%之間?？梢?，外科要成功、婦女生產(chǎn)孩子以后還要平安，須待醫(yī)學科學取得新的進步。
1867年英格蘭外科醫(yī)生李斯特首創(chuàng)石炭酸(化學名為“苯酚”)消毒法，改變了手術前景，使原來手術后感染的死亡率由60%下降到了15%。如果先在婦女生產(chǎn)的房間噴灑石炭酸，也可以大大提高婦女生產(chǎn)以后的存活率。
但是，石炭酸消毒法有一個缺點，它只能進行表面消毒，不能進行體內(nèi)深層次的“殺毒”(滅菌)。梅毒感染曾經(jīng)是一種流行性的性病，對于這種深層次的細菌感染，用石炭酸進行表面消毒是無效的。巴斯德學說指出的細菌感染，絕大部分屬于細菌進入人體深層次以后出現(xiàn)的感染。
偉大的發(fā)明
如何才能在人體內(nèi)殺滅這些細菌，同時又做到對人體無害呢？
1910年，德國醫(yī)生埃爾利希在經(jīng)歷605個化合物配方實驗的失敗以后，在第606個配方實驗中取得了成功，它就是現(xiàn)在還在用的阿斯凡納明，代號“埃爾利希606”。它既能殺死侵入人體內(nèi)的梅毒細菌，又不傷害宿主。這個藥物的問世，開創(chuàng)了化學藥物療法的新紀元。1940年，埃爾利希的這個偉大發(fā)明被搬上銀幕，片名叫“埃爾利希醫(yī)生的魔彈”。以后的抗生素(不屬于化學藥物療法)都是按照“埃爾利希魔彈”已經(jīng)達到的安全性目標來開發(fā)的。
1932年，德國化學工業(yè)巨頭克拉爾合成了一種鮮艷的橙色染料。同年，細菌學家兼藥物學家多馬克嘗試著用這種染料來殺滅鏈球菌，首先在老鼠身上實驗成功，同樣能夠滿足“埃爾利希魔彈”那樣的要求。就在這個時候，多馬克6歲的女兒被刺繡針扎了一下，發(fā)生了鏈球菌感染并擴散到了淋巴結(jié)，引起了嚴重的敗血癥。當時的醫(yī)生主張截肢，甚至說，即使截肢也不能保證保全性命。多馬克冒險給女兒注射了這種藥，取得了成功。這就是可以使生產(chǎn)婦女免受產(chǎn)褥期敗血癥威脅的百浪多息。它的問世，標志著抗生素時代的開始。多馬克因此獲得了1939年的諾貝爾獎。
接下來最著名的就是青霉素。它開始于英國科學家弗萊明在1922年的一個偉大發(fā)現(xiàn)。在這一年，弗萊明從人體鼻腔分泌物中觀察到一種酶，即“溶菌酶”，具有抵抗微生物的能力。一種微生物能夠抑制另一種微生物生長的這種現(xiàn)象，微生物學中就叫做“抗生現(xiàn)象”。6年以后的1928年，弗萊明又發(fā)現(xiàn)一種抗生現(xiàn)象，那就是青霉素的抗生作用。次年，他發(fā)表了題為《論青霉菌培養(yǎng)物的抗菌作用》的論文，這一年被視為“抗生素元年”。
但是，青霉素極不穩(wěn)定，提純很困難。直到1941年，一個受希特勒排擠的猶太裔德國人錢恩(這位科學家與愛因斯坦有著相似的命運，居然連長相也與愛因斯坦相似)，逃離德國到了英國，與來自澳大利亞、在牛津大學做訪問學者的弗洛里合作，成功分離出了青霉素?？墒牵m然分離成功，英國卻沒有能力支持生產(chǎn)這種藥品。
1944年，在美國洛克菲勒基金會提供5000美元的資助下，青霉素終于首次在美國生產(chǎn)出來了。很快，它被投入第二次世界大戰(zhàn)的戰(zhàn)地救護，拯救了許多瀕臨死亡的盟軍將士的生命。就連患了肺炎的英國首相丘吉爾，也是靠它才得以恢復健康。
青霉素的成功轟動了全世界，人們把它同原子彈、雷達并列為二次大戰(zhàn)中的三大發(fā)明。不同的是，原子彈和雷達是用于戰(zhàn)爭，而青霉素則是用于挽救生命。1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩，因發(fā)明青霉素而共同分獲了諾貝爾醫(yī)學或生理學獎。
“淘菌時代”
青霉素進入臨床后，雖然治愈了多種細菌性傳染病，但對結(jié)核病卻束手無策。
在20世紀40年代以前，結(jié)核病被稱為“白死病”。人們把它與中世紀的“黑死病”(鼠疫)相提并論，因為在19世紀的歐洲，它是引起死亡最多的一種疾病。在很多文學作品中，結(jié)核病患者蒼白的臉色和帶血的手絹，甚至成為那個時期人物的典型特征。
青霉素成功后，人們迫切地期待能再找到一種同樣強大的抗菌藥，幫助人類戰(zhàn)勝結(jié)核病。完成這一使命的是土壤微生物學家瓦瑟曼。
瓦瑟曼出生于烏克蘭，1913年移民到美國，在加利福尼亞大學獲得生物化學博士。他對土壤中一類叫放線菌的微生物非常感興趣。
放線菌產(chǎn)生抗生素的能力很強，據(jù)說1932年瓦瑟曼就曾觀察到這一現(xiàn)象，但他當時并沒有在意。直到1939年，瓦瑟曼注意到醫(yī)學界正大力尋找各種抗菌藥，才改變研究方向，集中力量從放線菌中探索殺滅細菌的物質(zhì)。
瓦瑟曼拋棄了傳統(tǒng)的靠碰巧來分離抗生素的方法，開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。
從1939年到1943年，瓦瑟曼從土壤中共分離出1萬株放線菌，發(fā)現(xiàn)其中有10株能夠產(chǎn)生對病原細菌有抑制作用的抗生素。然而，由于大部分放線菌毒性太大而無法應用于臨床。
轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在1943年。這一年，瓦瑟曼終于分離出一株灰色的放線菌，它產(chǎn)生的抗生素不僅能殺死結(jié)核桿菌，對人體也沒有毒性。瓦瑟曼把這種抗生素命名為鏈霉素，并發(fā)表了研究報告。
這一發(fā)現(xiàn)，很快就被默克公司獲悉了。在這家美國最大的制藥企業(yè)支持下，1947年初鏈霉素就投入了市場。
鏈霉素雖然不是第一個問世的抗生素，但引起的轟動一點不亞于青霉素——因為它征服的是“白死病”。鏈霉素的發(fā)明使得美國1904年以前10萬肺結(jié)核患者死亡188人的比率下降到1953年每10萬患者死亡4人。1952年，瓦克斯曼因發(fā)明鏈霉素而獲得諾貝爾醫(yī)學或生理學獎。
瓦瑟曼的成功不僅挽救了許多結(jié)核病患者的生命，更重要的是，為其他科學家指明了尋找抗生素的方向——土壤放線菌。迄今為止，大多數(shù)臨床應用的抗生素都來源于這類微生物。
此后，開發(fā)抗菌藥的微生物學家紛紛來到污水溝旁、垃圾堆上、沃野之中“淘金”——采集樣本、篩選菌種，揭開了大規(guī)模篩選抗生素的時代。
金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等都是在這期間發(fā)現(xiàn)的。這一時期，抗生素研究也進入了有目的、有計劃、系統(tǒng)化的階段，還建立了大規(guī)模的抗菌素制藥工業(yè)。
從1910年埃爾利希發(fā)明阿斯凡納明算起，到2005年，抗生素家族成員已經(jīng)增加到133個，它們都為人類征服疾病做出了巨大的貢獻。統(tǒng)計資料顯示，今天人類的壽命較上世紀初增加了近20歲之多，其中約有10歲得益于抗生素的廣泛使用。
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