(節(jié)選)
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生化與分子生物學(xué)系朱衛(wèi)國教授在《2008科學(xué)發(fā)展報(bào)告》中發(fā)表了一篇題為“p53基因突變與腫瘤”的文章。
全世界大約有1/3的人在一生中會因癌癥而遭受痛苦。而科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在癌癥中最為常見的突變基因就是p53，超過50%的腫瘤中都存在著p53和其相關(guān)基因的突變和缺失。
當(dāng)細(xì)胞受到外界因素的影響發(fā)生DNA損傷反應(yīng)后，在反應(yīng)應(yīng)答的早期，兩個(gè)絲氨酸/蘇氨酸磷酸激酶ATM和ATR即被激活。這兩個(gè)磷酸激酶是整個(gè)DNA損傷反應(yīng)的中心所在。人們認(rèn)為ATM和ATR是通過磷酸化p53的第15位絲氨酸，防止p53與MDM2蛋白(抑制p53作用)的結(jié)合來使其激活。但是第15位絲氨酸并不是p53與MDM2結(jié)合的位點(diǎn)，而p53的第20位絲氨酸正恰好位于其與MDM2結(jié)合的結(jié)構(gòu)域中，該位點(diǎn)的磷酸化也可抑制p53與MDM2蛋白的結(jié)合，起到保護(hù)p53的作用。p53第20位絲氨酸的磷酸化反應(yīng)是被ATM和ATR的下游激酶Chk1和Chk2調(diào)節(jié)的。研究者通過對Li-Fraumeni綜合癥患者的研究確定了Chk2與p53之間存在緊密的聯(lián)系。
在DNA損傷反應(yīng)后，除了p53、Chk1、Chk2通路，ATM和ATR還影響著許多其他的底物，其中一個(gè)較為重要的是H2AX(組蛋白2AX)蛋白。H2AX在DNA損傷信號的分子感應(yīng)和染色質(zhì)代謝中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它被認(rèn)為與p53共同調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長。而H2AX更為重要的作用則體現(xiàn)在，其磷酸化形式可以被認(rèn)為是DNA損傷反應(yīng)中DNA斷裂點(diǎn)的標(biāo)記物。當(dāng)DNA發(fā)生雙鏈斷裂時(shí)，H2AX第139位絲氨酸殘基便被快速磷酸化形成γ-H2AX，而γ-H2AX則為ATM或ATR激酶提供高親和位點(diǎn)。通過特異抗體檢測發(fā)現(xiàn)，在γ-H2AX位點(diǎn)有多種DNA修復(fù)蛋白如BRCA1，Nbs1，53BP1，Rad50和Rad51。在這些蛋白中，很多蛋白的活化需要ATM、ATR對它們磷酸化，而另一方面它們又為DNA損傷反應(yīng)中其他的通路激活做出了貢獻(xiàn)，這些蛋白之間形成了復(fù)雜的關(guān)系網(wǎng)，然而它們的卻有一個(gè)相同的生物學(xué)功能，就是修復(fù)受損的DNA鏈。
目前對真核細(xì)胞的DNA修復(fù)的反應(yīng)類型、參與修復(fù)的酶類和修復(fù)機(jī)制了解還不多，但DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞突變、壽命、衰老、腫瘤發(fā)生等都有密切的關(guān)系。因此，有關(guān)DNA損傷以及修復(fù)反應(yīng)的具體內(nèi)容，仍然值得我們進(jìn)一步的研究。（摘自中國科學(xué)院“科學(xué)發(fā)展報(bào)告”課題組撰寫的《2008科學(xué)發(fā)展報(bào)告》）
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